IBD生物制剂的停药策略：目前谈论停药还为时尚早？

　　导语：生物制剂的出现，使克罗恩病和溃疡性结肠炎的疾病管理方式发生了重大变化。生物制剂可以有效地诱导缓解，还可用于维持治疗。但潜在的长期安全风险和经济负担，使得生物制剂的“停药”问题备受关注。

　　

　　文献来源：Inflamm Bowel Dis. 2018 Mar 19;24(4):669-670.

　　生物制剂，特别是抗肿瘤坏死因子-α（抗-TNFα）药物的出现，使克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的疾病管理方式发生了重大变化。

　　对于炎症活动期的IBD患者，生物制剂可以有效地诱导缓解，控制症状和并发症。对于诱导治疗有效的患者，生物制剂还可用于维持治疗。另一方面，生物制剂可以帮助患者达到“黏膜愈合”，进一步改善了患者长期结局，如住院率和手术率的降低。

　　

　　大约18年前生物制剂首次用于IBD治疗时，研究人员主要将它们用于短期治疗，在诱导缓解后继续使用其他更常规药物维持缓解，或者希望在炎性疾病发作时，间歇性 “按需”使用。

　　但不幸的是，无论是“短期使用”还是“按需使用”策略，都被证明是无效的，并且在停药后表现出较高的疾病复发风险，和产生药物抗抗体的高风险。因此，有学者提出，对抗-TNF药物有效的患者，应该尽可能长时间地维持治疗。

　　然而，尽管生物制剂具有较好的安全性，但长期生物制剂治疗的累积风险受到了越来越多患者和医生的关注。

　　除了潜在的长期安全风险之外，经济因素也是生物制剂长期治疗的考虑因素。与其他药物相比，生物制剂非常昂贵。目前，药物治疗占IBD治疗总成本的比例越来越大，药物的费用似乎已经取代手术和住院费用，成为费用最高驱动因素。

　　（炎症性肠病治疗成本的详细演变请阅读本期第二篇文章）

　　

　　因此，个人和社会的成本压力，使得医疗主管机构、医生额患者重新审视生物制剂在IBD患者中的使用情况，思考是否可以通过其他成本较低且同样安全的方法，达到生物制剂类似的治疗结果。

　　近期，有来自比利时列日大学的学者，在Inflamm Bowel Dis杂志发表了关于IBD生物制剂停药文章，讨论了考虑停止生物制剂治疗的一些不同原因。

　　显然，对生物制剂治疗无效，发生不可耐受的药物副作用或严重并发症的患者，应考虑停药。然而，那些对生物制剂治疗有效，且没有出现明显副作用或并发症的患者，需要考虑持续生物制剂治疗的风险和获益。

　　即使处在稳定临床缓解的患者，停止生物制剂治疗后，疾病复发、并发症和手术的风险也是不可忽视的。虽然在生物制剂停药后如果发生疾病复发，还可以再重新使用抗-TNF药物治疗，但再治疗的成功率会受影响，并且存在产生药物抗抗体的风险。

　　近期，有学者提出“生物制剂治疗周期”的概念，对于稳定缓解的患者，生物制剂停药后密切监测炎症生物标志物，当检测到临床前疾病活动时，早期重新开始生物制剂再治疗。

　　但这种策略是推测性的，并且可能只适用于达到黏膜愈合和生物标志物正常，并获得稳定深度缓解的患者，但这类患者只占很小的比例。

　　特别是在克罗恩病患者中，对于炎症标志物的密切监测，可能不足以检测到潜在的疾病进展和肠道损伤，最终可能导致不可逆转的并发症和手术。

　　此外，上述“生物制剂治疗周期”策略的另一个主要问题，是无法预测哪些患者在停药后可能表现良好。尽管生物标志物正常可能是长期缓解的预测因素，但目前还难以预测复发或疾病进展的低风险。

　　一些正在进行的生物制剂停药的前瞻性试验结果，可能有助于提供进一步的指导信息，并提供更好的证据，来回答什么是生物制剂停药前应该首先考虑的问题。

　　但就目前的研究证据而言，稳定缓解的IBD患者，生物制剂是否停药还是应该进行个体化分析，主要基于患者偏好、经济情况和疾病特征来综合决定，来尽量降低停药后疾病复发或恶化的潜在风险。

　　只有在研究证据足够充分，可以支持某一类停药策略更好，或者确定哪类患者可以成功停药之后，才应该考虑制定和推荐基于循证依据的生物制剂停药方案。

　　此外，还需要更多的信息，来指导生物制剂停药后疾病复发或炎症活动增加的患者，如何重新使用生物制剂，联合免疫抑制剂的持续时间等问题。

　　目前还难以够识别出停止生物制剂治疗后获得持续缓解的患者，也无法预判停药后生物制剂再治疗长期有效性。

　　因此，对于生物制剂治疗维持良好的IBD患者，目前谈论停药的策略可能还为时尚早。

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